转自：新康界

MNC为了对冲重磅居品的销售峰值不错有多拼？

别东谈主拼不拼不知谈，但现在药王的领有者默沙东是拼了。K药的中枢专利将于2028年到期，为了减速K药的专利峭壁，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，花消大价格引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了起义PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，豪侈时髦的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗职权。

如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。11月19日，默沙东告示皮下打针剂MK-3475A颐养升沉性非小细胞肺癌（NSCLC）要津性三期MK-3475A-D77的驱散，与静脉打针剂K药比较，MK-3475A颐养组达到药代能源学非常上的非劣性，并在改日公布更全面的数据与监管机构分享，预计该查考将提拔整个实体瘤的符合症。

“卷剂型”并不是只须K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下打针剂型便获取FDA批准。除此以外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1专有的景象，近日第一三共与韩国生物时期公司Alteogen合营，开采Enhertu的皮下打针版块。

那么，皮下打针剂型到底有何魔力之处？

01

皮下打针的学问点

皮下打针的优点可想而知，主要围绕患者盲从性和蔓延居品专利期两个方面：

1）对比传统静脉打针剂型，皮下打针制剂当作一种即用型制剂，在打针时候、患者盲从性等层面存在显赫上风。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下打针制剂2-7分钟内即可完成给药，极大镌汰了过往静脉打针的给药时候；

2）开采皮下打针剂型能够有用蔓延药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018居品专利到期，2017年其开采了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下打针，而利妥昔Hycela专利保护期至少蔓延至2030年；

从静脉打针到皮下打针，具体的难点是若何引申的呢？

皮下打针制剂开采的要津难点是给药体积截止所带来的挑战，由于要计议打针速率、打针部位、个体患者特征（疾苦嗅觉敏锐性）等多方面成分，频频皮下给药最大打针量约为1-2 mL（以1.5ml以内最好），要想和静脉打针制剂达到疏导的给药剂量就经常需要制备高浓度的卵白制剂，而高浓度卵白溶液则经常会带来主见性差、高粘度、卵白熔解度、卵白降解和汇注等问题。

刻下主流的皮下制剂所用到的一种物资——透明质酸酶，颐养性抗体与透明质酸酶的复方制剂能够在几分钟内赐与大体积、高剂量的生物制剂来处分难以开采成高浓度制剂的难题。

透明质酸酶，不仅不错显赫增多皮下给药的最大打针量，同期不错领受局部打针的方式对透明质酸进行水解，从而臆造细胞间质粘性，已毕成功给药。透明质酸存在于东谈主体皮下疏漏，当作液体流动的一个障蔽，透明质酸酶可通过在打针部位局部暂时拔除该障蔽，药物可参加皮下疏漏并漫衍，24小时之内透明质酸即可在皮肤下复原。

刻下，依然有多款含透明质酸酶的生物制剂获取上市批准，其中不乏有因皮下打针剂型的上市而加快居品放量的品种。

02

皮下打针“卖水东谈主”Halozyme

发源于圣地亚哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE时期平台被投资者、媒体称之为“专利支款机”。

早在1940年运行，动物源PH20透明质酸酶已被用于增多其他打针药物或液体的摄取和漫衍。Halozyme公司的ENHANZE时期平台中枢是一种专有的重组东谈主透明质酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通过基因重组时期东谈主工合成的东谈主源性透明质酸酶，处分了过往动物源性透明质酸酶制剂导致东谈主过敏响应的问题。

在rHuPH20成为“专利支款机”之前，Halozyme公司曾经碰到过大的贫瘠，其将聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的符合症布局扩张到了胰腺癌，其谋略逻辑是将PEGPH20作用于肿瘤微环境，用于破裂雅致肿瘤组织中的透明质酸，使化疗药物更容易参加。2019年，Halozyme告示PEGPH20在一项针对胰腺癌的3期HALO-301查考中未能达到主要非常，PEGPH20长入吉西他滨、白卵白伙同型紫杉醇颐养组比较单独使用吉西他滨、白卵白伙同型紫杉醇对照组mOS未见昭彰改善。

资格贫瘠重整后，Halozyme公司快速调整战术，愚弄专有的ENHANZE时期平台上风赋能合营伙伴，在收取授权用度的同期，以在合营开采管线达到里程碑或上市后收取源远流长的分红用度。

公司收入角度来看，Halozyme从2014年运行产生特准权使用费收入，2021年昔日一直徜徉在1亿好意思元以内，而2021-2023年公司此项收入为2.04亿好意思元、3.6亿好意思元和4.48亿好意思元，呈现逐年稳步高潮的态势。

从下表也不错看出，与Halozyme合营并奏效激动居品上市的有多家巨头，包括罗氏、强生、武田、Teva等，合营的居品包括前边提到的T药皮下打针版、达雷妥尤单抗皮下打针版、利妥昔单抗皮下打针版等等。

Halozyme能够取得如斯迅猛的事迹成长，很猛经过是与“强生老迈”达雷妥尤单抗的互相设立，2019-2023年其销售离别为29.98亿好意思元、41.9亿好意思元、60.23亿好意思元、79.77亿好意思元和97.44亿好意思元（达雷妥尤单抗皮下打针剂型2020年上市）。

据Halozyme和强生的口径，达雷妥尤单抗取得迅猛增长，皮下打针剂型（DARZALEX FASPRO）的上市功不行没，其在上市后赶紧被市集收受，市集份额胁制攀升。据强生在2022年中的一场电话会上暗示，在好意思国、欧洲市集，达雷妥尤静脉打针到皮下打针的调理率离别达到了85%、80%。

尽管达雷妥尤单抗的专利在2026年到期，Halozyme合营管线中仍有重磅炸弹后劲居品，如Argenx的艾加莫德，有望对冲收入下落的风向。

03

后劲药物通过皮下打针取得上风

预计改日，不错料到不少重磅药物可能通过最初开采皮下打针剂型取得市集上风。

国外潜在重磅炸弹中，最典型的案例莫过于强生的埃万妥单抗，近日公布的PALOMA-3查考驱散流露（418位收受奥希替尼和铂类化疗颐养后或时期出现施展的EGFR突变晚期NSCLC患者），收受皮下和静脉组的ORR离别为30%和33%，中位PFS离别为6.1和4.3个月。同期皮下组与静脉组比较，OS更长，较少患者出现输注关系响应（13% vs 66%）和静脉血栓栓塞（9% vs 14%）。

皮下打针版埃万妥单抗不仅在剂型上对静脉版埃万妥单抗取得上风，PALOMA-3数据标明皮下打针版埃万妥单抗不异具备疗效和安全性上的上风，这为其日后冲击NSCLC一线颐养增添了筹码。

回溯国内，康宁杰瑞/想路迪2021年11月上市的恩沃利单抗亦然一个典型的案例，该药物是各人首款皮下打针PD-L1单抗，其具备常温下主见、打针部位截止少、皮下打针给药方便等上风。2022-2023年恩沃利单抗销售为5.67亿元、6.349亿元，当作国产第6款PD-(L)1药物，能够在内卷的环境劣等一年取得如斯营业化得益，除了其获批的符合症微卫星高度不主见（MSI-H）或错配建造基因劣势型（dMMR）不限瘤种的特地性外，皮下打针剂型的上风功不行没。

国内不乏有果敢尝试的Biotech，一朝作念出来便能取得“王炸”驱散。

比如来凯医药，其最初在自主研发的LAE102的一期临床谋略中加入皮下打针的给药方式，一方面其当作“减脂增肌”药物方便与GLP-1联用，另一方面也能够对比其与静脉打针的优劣，而各人ActRIIA这类靶点药物给药领受皮下打针，来凯医药照旧第一家，若能够取得讲究驱散，那么很可能是相反化的同类开创。

另一个案例是康宁杰瑞，其最初查考HER2双抗ADC与PD-L1羁系剂构成的高浓度皮下打针复方制剂JSKN033，其初度东谈主体临床数据入选了2024 SITC，是IO+ADC初度皮下打针的全新尝试。该数据流露：10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解，5例患者疾病主见，疾病畛域率（DCR）达80%；安全性方面，最常见的颐养关系不良事件是1级打针部位响应，同期未不雅察到剂量截止性毒性。

结语：K药皮下打针剂型的奏效，给一众Biotech以至MNC通达了全新的想路，一个小小的剂型改换，其带来的相反化上风随机候无可测度。日后，Biotech们在抗体药物开采层面大要率会愈加嗜好皮下剂型，从而潜移暗化已毕肿瘤、自免药物的给药方式的变革。

（转自：新康界）kaiyun体育在线官网